Il primo nucleo della collezione museale fu raccolto nel secondo dopoguerra al fine di conservare e tutelare le numerose e pregevoli opere artistiche che vanno dal XII al XIX secolo, provenienti dal Duomo e da altri edifici di culto del territorio, scampate alla distruzione dei bombardamenti patiti dalla città di Ortona durante la  seconda guerra mondiale.

In occasione delle solenni celebrazioni per la festa del Perdono di San Tommaso Apostolo, il 3 maggio 1980, la struttura fu aperta al pubblico come Museo della cattedrale e solo dopo ulteriori lavori di restauro e riallestimento, nel 2003, venne riconosciuto come articolazione del Museo Diocesano di Lanciano - Ortona.

Le opere in esso conservate, esposte in tre vasti ambienti, occupati nei secoli passati da altrettante cappelle collegate alla chiesa maggiore, rappresentano in maniera paradigmatica il livello artistico e culturale raggiunto da Ortona nel corso della sua storia ma soprattutto esse sono una testimonianza concreta della volontà di salvaguardare il proprio patrimonio culturale a beneficio delle future generazioni, anche nelle sciagure più devastanti, come fu certamente la distruzione alla quale la Città fu sottoposta nel dicembre del 1943.